onkologiepartner.de - ASCO Annual Meeting 2006 - Leukämien und Lymphome: Neue Prognosefaktoren und Therapieregimes

ASCO Annual Meeting 2006 - Leukämien und Lymphome: Neue Prognosefaktoren und Therapieregimes

Die Core-Binding-Factor-Leukämien, vor allem die akute myeloische Leukämie mit der Translokation t(8;21) bzw. der Inversion inv(16) gelten als prognostisch relativ günstig. Dennoch kann etwa jeder zweite dieser Patienten noch nicht geheilt werden.

Die Cancer and Leukemia Group B (CALGB) hat einen zusätzlichen Risikofaktor identifiziert, der mit einem schlechteren Ansprechen dieser AML-Formen einhergeht: Mutationen im Exon 17 des Gens für den KIT-Rezeptor.

Bei 61 Patienten mit inv(16) und 49 mit t(8;21), die in CALGB-Studien eine Konsolidierungstherapie mit Hochdosis-AraC erhielten, wurden die Exone 8 und 17 von KIT sequenziert. Patienten mit inv(16) und Mutationen in Exon 17 hatten ein 80%-iges Risiko für ein Rezidiv nach median 5,3 Jahren, während es bei einer Mutation im Exon 8 bei lediglich 17% lag. War KIT gar nicht mutiert, so wiesen 29% der Patienten ein Rezidiv auf. Ähnlich war die Situation bei Vorliegen von t(8;21): Exon-17-Mutationen erhöhten das Rezidivrisiko von 39 auf 75%.

Die Konsequenzen daraus zog Peter Paschka, Columbus/Ohio, folgendermaßen: Patienten mit Exon-17-Mutationen dürften von aggressiveren Therapien wie z.B. von einer Stammzelltransplantation profitieren. Außerdem führen Mutationen in Exon 17 zu einer konstitutiven Aktivierung des KIT-Rezeptors; daher könnte es sich anbieten, so Paschka, Inhibitoren wie z.B. PKC412 zu testen, die die Tyrosinkinase des KIT-Rezeptors hemmen.

CAM307: Vorteil für Alemtuzumab
Der monoklonale Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab wurde im Jahr 2001 zur Behandlung der CLL zugelassen – aufgrund von Studien mit Patienten, die gegen vorangegangene Therapien, häufig mit Fludarabin, refraktär waren. In die aktuelle CAM307-Studie hingegen wurden insgesamt 297 unbehandelte Patienten mit progredienter B-Zell-CLL eingeschlossen, so Peter Hillmen, Leeds. 149 von ihnen erhielten randomisiert Alemtuzumab i.v. für insgesamt zwölf Wochen, 148 bekamen hingegen alle vier Wochen Chlorambucil oral für maximal zwölf Monate.

Beim Ansprechen, so Hillmen, zeigt sich Alemtuzumab deutlich überlegen: Die Remissionsrate lag bei 83,2%, 24,2% der Patienten erzielten sogar eine Komplettremission. In der Chlorambucil-Gruppe waren es lediglich 56,1% bzw. 2,0% (für beide Parameter p < 0,0001). Das weitere Follow-up wird zeigen, ob sich das auch in höhere Überlebensraten und -zeiten umsetzen lassen wird.

Infektionen waren unter Chlorambucil etwas häufiger, aber eine Reaktivierung von CMV-Infektionen wurde vor allem unter der Antikörper-Therapie festgestellt (46,3%), allerdings nur in rund 10% der Fälle vom Grad 3 oder 4.

Multiples Myelom: Neuer Standard bei älteren Patienten
Patienten über 65 Jahre mit multiplem Myelom profitieren nach einer Phase-III-Studie der Intergroup Francophone du Myélome (IFM) davon, wenn sie in der First-line zusätzlich zum bisherigen Standard Melphalan/Prednisolon (MP) noch Thalidomid erhalten.

Wie Thierry Facon, Lille, in der Plenarsitzung erläuterte, wurde der alte Standard MP mit dem neuen Regime, das zusätzlich Thalidomid in der maximal tolerierten Dosierung (aber höchsten 400 mg/d) enthielt, verglichen (MP-T-Gruppe). In einer dritten Gruppe erhielten die Patienten VAD (Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason), Cyclophosphamid (3 g/m²) und zwei Zyklen Melphalan (100 mg/m²) und anschließend eine autologe Stammzelltransplantation (SZT-Gruppe).

Angelegt war die Studie auf 476 Patienten, aber nach Einschluss von 436 Patienten wurde nach einer Zwischenauswertung und median 32 Monaten die Rekrutierung beendet: Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag nämlich in der Standardtherapie-Gruppe bei 17,2 und in der SZT-Gruppe bei 19 Monaten, während die MP-T-Gruppe 29,5 Monate erreicht hatte. Der Unterschied war zwischen den beiden ersten Gruppen nicht signifikant, zwischen ihnen und der Thalidomid-Gruppe dafür jeweils hochsignifikant (p = 0,0001).

Auch beim Gesamtüberleben war die Dreifach-Kombination hochüberlegen: Der Medianwert ist hier auch nach 56 Monaten noch nicht erreicht, MP- und SZT-Gruppe brachten es hingegen lediglich auf 30,3 bzw. 38,6 Monate. Das Thalidomid-haltige Regime, so Facon, dürfte damit für ältere Patienten – jedenfalls bei hoher Tumorlast und wenn sie nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen – neuer Standard werden.

Indolente Lymphome: Immun und Radioimmuntherapie
Indolente Lymphome stellen nach wie vor ein therapeutisches Problem dar, auch wenn Immuntherapien in den letzten Jahren hier eine neue Ära eingeläutet haben: Für die Deutsche Studiengruppe für niedrigmaligne Lymphome stellte Martin Dreyling, München, in Atlanta die endgültigen Überlebensresultate einer Studie vor, in der Patienten mit rezidivierten follikulären und Mantelzelllymphomen eine Chemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron (FCM) mit oder ohne Rituximab erhalten hatten. Von den Patienten, die damit eine komplette oder partielle Remission erzielten, erhielt randomisiert die Hälfte im Anschluss eine Erhaltungstherapie mit zwei Zyklen Rituximab nach drei und neun Monaten.

Die Patienten ohne Erhaltungstherapie, so Dreyling, erreichten eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 17 Monaten, bei denen, die den Antikörper erhalten hatten, ist der Medianwert noch nicht erreicht. Diese Vorteile der Erhaltungstherapie waren beim follikulären ebenso wie beim Mantelzelllymphom zu sehen, wenngleich bei letzterem die progressionsfreien Zeiten deutlich kürzer ausfielen. Auch das Gesamtüberleben wird durch die Erhaltungstherapie günstig beeinflusst: Nach drei Jahren lebten mit Rituximab noch 82%, ohne den Antikörper lediglich 55%. Der Unterschied war nicht ganz signifikant (p = 0,056), dürfte das aber mit zunehmender Nach-Beobachtungszeit noch werden.

Die Behandlung des Mantelzelllymphoms lässt sich möglicherweise noch weiter verbessern, wie eine Phase-II-Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zeigt. 56 Patienten erhielten dort in der First-line zunächst Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Prednison mit Rituximab (R-CHOP) oder ohne den Antikörper (CHOP) und danach zur Konsolidierung eine Radioimmuntherapie mit einem Anti-CD20-Antikörper, der mit einem radioaktiven Isotop gekoppelt ist (90Yttrium-Ibritumomabtiuxetan).

Auf die Induktion mit R-CHOP hatten 72% der Patienten angesprochen, so Mitchell Smith, Philadelphia, aber nur jeder siebte mit einer Komplettremission. Nach der Konsolidierung mit 90Y-Ibritumomab-tiuxetan waren mehr Patienten in Remission (85%), vor allem aber war fast die Hälfte dieser Remissionen (47%) komplett. Unter der Radioimmuntherapie waren insgesamt 14 Patienten zusätzlich in Komplettremission gekommen, zwei weitere hatten erst damit eine partielle Remission erreicht. Ob diese Verbesserung des Ansprechens auch das Überleben beeinflusst, wird sich erst nach einem längeren Follow-up beurteilen lassen.

Späte Herzinsuffizienz durch genetische Faktoren?
Kinder können immer häufiger von akuten Leukämien, geheilt werden, aber in den Therapieregimes sind hohe Dosen Anthrazykline enthalten, deren Kardiotoxizität bei einigen Patienten sofort, bei anderen erst mit Verzögerung auftritt. Die akuten Schäden sollen durch Sauerstoffradikale, die verzögerten durch alkoholische Metaboliten der Anthrazykline bedingt sein. In einer retrospektiven Untersuchung nahmen Richard Aplenc und Kollegen, Philadelphia, daher einige Enzyme unter die Lupe, die am Metabolismus der Anthrazykline beteiligt sind. Ein Polymorphismus im Gen für die Carbonylreduktase 3 (CBR3) etwa war mit einer Verzehnfachung, ein weiterer im Gen für eine Glutathion-S-Transferase (GSTP) mit einer Verfünffachung des langfristigen Herzinsuffizienzrisikos verbunden. Sollte sich das in größeren Studien bestätigen, könnten daraus Präventionsmaßnahmen entstehen. jfg

Berichte von der 42. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Atlanta, Georgia/USA, 2.–6. Juni 2006. [Im Focus Onkologie 2005; 9(7-8): 54ff]

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